ร้อยเอกธรรมนัส พรหมเผ่า เริ่มต้นเส้นทางการเมืองเมื่อปี 2542 กับพรรคไทยรักไทยในยุค "ทักษิณ ชินวัตร" โดยในครั้งนั้นดูแลยุทธศาสตร์เลือกตั้งในสนามกรุงเทพฯ พอเข้าสู่ปี 2557 ร.อ.ธรรมนัส เป็นหนึ่งในลิสต์ผู้สมัคร ส.ส.บัญชีรายชื่อของพรรคเพื่อไทย แต่ทว่า การเลือกตั้งหนนั้นเป็นโมฆะ
ต่อมาภายหลัง คสช.ทำรัฐประหารรัฐบาล น.ส.ยิ่งลักษณ์ ชินวัตร และมีการตั้งพรรคพลังประชารัฐ ร.อ.ธรรมนัส ได้รับการชักชวนจากผู้ใหญ่ให้มาร่วมงานการเมือง โดยรับตำแหน่งประธานกรรมการยุทธศาสตร์ภาคเหนือของพรรคพลังประชารัฐ ดูแลพื้นที่รวมถึงจัดวางตัวผู้สมัครของพรรคในพื้นที่ภาคเหนือ เพื่อสู่ศึกเลือกตั้ง และได้รับการเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรจังหวัดพะเยา เขตที่ 1 โดยชนะ "อรุณี ชำนาญยา" เจ้าของพื้นที่เดิมจากพรรคเพื่อไทย
ล่าสุดวันนี้ 9 กันยายน 2564 ผู้สื่อข่าวรายงานว่า ที่รัฐสภา ร.อ.ธรรมนัส พรหมเผ่า รมช.เกษตรและสหกรณ์ได้แถลงลาออกจากตำแหน่ง รมช.เกษตรและสหกรณ์ โดยมีผลนับตั้งแต่วันที่ 8 ก.ย.เป็นต้นไป